(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202211243166.7 (22)申请日 2022.10.11 (71)申请人 福建福瑞明德药业有限公司 地址 365000 福建省三明市明溪经济开发 区D区39号 (72)发明人 曹国君　任建强　 (74)专利代理 机构 杭州云睿专利代理事务所 (普通合伙) 33254 专利代理师 杨淑芳 (51)Int.Cl. C07D 237/32(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 一种奥拉帕利的制备方法 (57)摘要 本发明公开了一种奥拉帕利的制备方法， 包 括由2‑氟‑5‑(3‑氧代‑3H‑异苯并呋喃 ‑1‑基亚甲 基)苯腈与水合肼 反应合成2 ‑氟‑5‑[(4‑氧代‑3, 4‑二氢酞嗪 ‑1‑基)甲基]苯腈， 再与强碱反应生 成2‑氟‑5‑[(4‑氧代‑3,4‑二氢二氮杂萘 ‑1‑基) 甲基]苯甲酸， 使用N,N' ‑羰基二咪唑作为缩合 剂， 得到N ‑[2‑氟‑5‑[(4‑氧代‑3,4‑二氢二氮杂 萘‑1‑基)甲基]苯甲酰基]咪唑， 再与1 ‑环丙甲酰 基哌嗪反应合成奥拉帕利。 该合 成方法避免了内 酯水解的副反应， 避免了草酰氯或二氯亚砜等强 腐蚀性化合物的使用， 同时简化了生产操作过 程， 降低了生产成本， 同时提高了奥拉帕利的产 品品质。 权利要求书2页 说明书7页 附图5页 CN 115448886 A 2022.12.09 CN 115448886 A 1.一种奥拉帕利的制备 方法， 其特 征在于包 含以下步骤： (1)将2‑氟‑5‑(3‑氧代‑3H‑异苯并呋喃 ‑1‑基亚甲基)苯腈式 Ⅱ化合物与水合肼在水中 反应得到2 ‑氟‑5‑[(4‑氧代‑3,4‑二氢酞嗪 ‑1‑基)甲基]苯腈式 Ⅲ化合物； (2)将上步所得2 ‑氟‑5‑[(4‑氧代‑3,4‑二氢酞嗪 ‑1‑基)甲基]苯腈式 Ⅲ化合物与强碱 反应得到2 ‑氟‑5‑[(4‑氧代‑3,4‑二氢二氮杂萘 ‑1‑基)甲基]苯甲酸式 Ⅳ化合物； (3)将上步所得2 ‑氟‑5‑[(4‑氧代‑3,4‑二氢二氮杂萘 ‑1‑基)甲基]苯甲酸式 Ⅳ化合物 与N,N'‑羰基二咪唑反应生成N ‑[2‑氟‑5‑[(4‑氧代‑3,4‑二氢二氮杂萘 ‑1‑基)甲基]苯甲酰 基]咪唑式 Ⅵ化合物； (4)将上步所得N ‑[2‑氟‑5‑[(4‑氧代‑3,4‑二氢二氮杂萘 ‑1‑基)甲基]苯甲酰基]咪唑 式Ⅵ化合物与1‑环丙甲酰基哌嗪式 Ⅶ化合物反应生成奥拉帕利式 Ⅰ化合物； 其化学反应流 程如下： 2.根据权利要求1所述的奥拉帕利的制备方法， 其特征在于： 所述步骤(1)中， 通过常规 化学处理方法， 把反应所得2 ‑氟‑5‑[(4‑氧代‑3,4‑二氢酞嗪 ‑1‑基)甲基]苯腈式 Ⅲ化合物 从反应液中提纯 处理出来， 再投料下一步； 所述步骤(2)中， 通过常规化学 处理方法， 把反应 所得2‑氟‑5‑[(4‑氧代‑3,4‑二氢二氮杂萘 ‑1‑基)甲基]苯甲酸式 Ⅳ化合物从反应液中提纯 处理出来， 再 投料下一步； 所述步骤(3)中， 直接将反应液 投料下一步； 所述步骤(4)中， 通过 常规化学处理方法， 把反应所 得奥拉帕利从反应液中提纯处 理， 得到高纯度的奥拉帕利。 3.根据权利要求2所述的奥拉帕利的制备方法， 其特征在于： 所述步骤(1)中， 反应溶剂 是水， 反应液中水合肼的质量浓度在15％～30％； 所述步骤(2)中， 强碱是指氢氧化钠或氢 氧化钾， 反应溶剂是 水； 所述步骤(3)与步骤(4)中， 反应溶剂是二氯甲烷。 4.根据权利要求3所述的奥拉帕利的制备方法， 其特征在于： 所述步骤(1)与步骤(2) 中， 水合肼与2 ‑氟‑5‑(3‑氧代‑3H‑异苯并呋喃 ‑1‑基亚甲基)苯腈式 Ⅱ化合物的投料摩尔比 例是3～8： 1， 碱与2 ‑氟‑5‑(3‑氧代‑3H‑异苯并呋喃 ‑1‑基亚甲基)苯腈式 Ⅱ化合物的投料摩 尔比例是1.5～3： 1； 所述步骤(3)与步骤(4)中， 2 ‑氟‑5‑[(4‑氧代‑3,4‑二氢二氮杂萘 ‑1‑ 基)甲基]苯甲酸式 Ⅳ化合物N,N' ‑羰基二咪唑、 1 ‑环丙甲酰基哌嗪式 Ⅶ化合物三者的的投 料摩尔比是1.0： 1.1： 1.1。权　利　要　求　书 1/2 页 2 CN 115448886 A 25.根据权利要求4所述的奥拉帕利的制备方法， 其特征在于： 所述步骤(1)中， 反应温度 是60～80℃； 所述步骤(2)中， 反应温度是85～95℃， 反应完成后， 用乙酸中和碱性物质， 析 出2‑氟‑5‑[(4‑氧代‑3,4‑二氢二氮杂萘 ‑1‑基)甲基]苯甲酸式 Ⅳ化合物； 所述步骤(3)中， 反应温度是20℃～3 0℃； 步骤(4)中， 反应温度是20～3 0℃。 6.根据权利要求5所述的奥拉帕利的制备方法， 其特征在于： 所述步骤(1)中， 反应时间 是5至24小时； 所述步骤(2)中， 反应的时间是5至24小时； 所述步骤(3)中， 反应时间是1至5 小时； 所述 步骤(4)中， 反应时间是5 至24小时。 7.一种奥拉帕利的制备 方法， 其特 征在于： 包 含以下步骤： (1)2‑氟‑5‑[(4‑氧代‑3,4‑二氢酞嗪 ‑1‑基)甲基]苯腈式 Ⅲ化合物的合成 将2‑氟‑5‑(3‑氧代‑3H‑异苯并呋喃 ‑1‑基亚甲基)苯腈、 水加入到反应釜中， 搅拌下再 加入质量浓度为80％的水合肼， 反应液中水合肼的质量浓度在15％～30％， 水合肼与2 ‑氟‑ 5‑(3‑氧代‑3H‑异苯并呋喃 ‑1‑基亚甲基)苯腈式 Ⅱ化合物的投料摩尔比例是3～8： 1， 升温 至60～80℃， 反应5至24小时， 冷却， 过滤， 得到2 ‑氟‑5‑[(4‑氧代‑3,4‑二氢酞嗪 ‑1‑基)甲 基]苯腈式 Ⅲ化合物； (2)2‑氟‑5‑[(4‑氧代‑3,4‑二氢二氮杂萘 ‑1‑基)甲基]苯甲酸式 Ⅳ化合物的合成 把上步所得2 ‑氟‑5‑[(4‑氧代‑3,4‑二氢酞嗪 ‑1‑基)甲基]苯腈式 Ⅲ化合物投到反应 釜 中， 加入水、 氢氧化钠或者氢氧化钾， 氢氧化钠或者氢氧化钾与上步2 ‑氟‑5‑(3‑氧代‑3H‑异 苯并呋喃 ‑1‑基亚甲基)苯腈式 Ⅱ化合物的投料摩尔比例是1.5～3： 1； 搅拌均匀， 升温到85 ～95℃， 反应5～24小 时， 加适量活性炭脱色过滤， 滤液降温， 用适量乙酸乙酯萃取二次， 水 层中加入适量乙酸， 调溶液P H值至4.0， 继续搅拌， 过滤， 滤饼用适量水洗， 得类白色固体， 烘 干， 得到2 ‑氟‑5‑[(4‑氧代‑3,4‑二氢二氮杂萘 ‑1‑基)甲基]苯甲酸式 Ⅳ化合物； (3)N‑[2‑氟‑5‑[(4‑氧代‑3,4‑二氢二氮杂萘 ‑1‑基)甲基]苯甲酰基]咪唑式 Ⅵ化合物 的合成 将2‑氟‑5‑[(4‑氧代‑3,4‑二氢二氮杂萘 ‑1‑基)甲基]苯甲酸式 Ⅳ化合物， 二氯甲烷加 入到反应釜中， 20～30℃搅拌下加入N,N' ‑羰基二咪唑， 2 ‑氟‑5‑[(4‑氧代‑3,4‑二氢二氮杂 萘‑1‑基)甲基]苯甲酸式 Ⅳ化合物、 N,N' ‑羰基二咪唑投料摩尔比是1.0： 1.1， 搅拌反应1～5 小时， 反应液待用； (4)奥拉帕利式 Ⅰ化合物的合成 上步反应液中， 加入1 ‑环丙甲酰基哌嗪式 Ⅶ化合物， 所述反应中， 2 ‑氟‑5‑[(4‑氧代‑3, 4‑二氢二氮杂萘 ‑1‑基)甲基]苯甲酸式 Ⅳ化合物、 N,N' ‑羰基二咪唑、 1 ‑环丙甲酰基哌嗪式 Ⅶ化合物三者的的投料摩尔比是1.0： 1.1： 1.1， 在20～30℃搅拌反应5～24小时， 蒸去二氯 甲烷， 加入适量水与乙酸乙酯， 搅拌， 冷却 到10℃， 过滤， 适量水洗滤饼， 适量乙酸乙酯洗涤 滤饼， 干燥得奥拉帕利。权　利　要　求　书 2/2 页 3 CN 115448886 A 3