(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 20221081016 3.0 (22)申请日 2022.07.11 (71)申请人 江苏海洋大学 地址 222005 江苏省连云港市高新区苍梧 路59号 (72)发明人 庄涛　段晨昕　陈衍铭　周慧玲　 陈寅　 (74)专利代理 机构 北京和联顺知识产权代理有 限公司 1 1621 专利代理师 黄伟锐 (51)Int.Cl. C07D 237/32(2006.01) C07D 311/30(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 一种奥拉帕尼药物共晶及其制备方法和应 用 (57)摘要 本发明公开了一种奥拉帕尼药物共晶及其 制备方法和应用， 以奥拉帕尼作为活性药物成 分， 以山奈酚为前驱体， 通过分子间氢键形成的 奥拉帕尼 ‑山奈酚共晶； 或以奥拉帕尼作为活性 药物成分， 以槲皮素为前驱体， 通过分子间氢键 形成的奥拉帕尼 ‑槲皮素共晶。 本发明通过选择 适宜的前驱体与奥拉帕尼形成奥拉帕尼药物共 晶， 使其在继承奥拉帕尼药理活性的同时， 溶解 速率得到显著降低， 从而延长药物半衰期， 控制 体内血药浓度水平及其波动范围， 维持体内血药 浓度于有效PARP酶抑制水平的长期稳态， 减少用 药后的毒副作用， 这为奥拉帕尼在医药领域的广 泛应用提供了更广阔的空间。 权利要求书1页 说明书5页 附图7页 CN 115197152 A 2022.10.18 CN 115197152 A 1.一种奥拉帕尼药物共晶， 其特征在于： 以奥拉帕尼作为活性药物成分， 以山奈酚为前 驱体， 通过分子间氢键形成的奥拉帕尼 ‑山奈酚共晶； 或以奥拉帕尼作为活性药物成分， 以 槲皮素为前驱体， 通过分子间氢键形成的奥拉帕尼 ‑槲皮素共晶。 2.根据权利要求1所述的一种奥拉帕尼药物共晶， 其特征在于： 所述奥拉帕尼 ‑山奈酚 共晶在粉末X射线 衍射下， 在衍射角度2θ为5.18 °、 6.29°、 10.19°、 12.10°、 13.21°、 14.63°处 具有特征峰； 测试误差为 ±0.2°。 3.根据权利要求1所述的一种奥拉帕尼药物共晶， 其特征在于： 所述奥拉帕尼 ‑槲皮素 共晶在粉末X射线 衍射下， 在衍射角度2θ为7.05 °、 8.16°、 13.93°、 18.78°、 25.46°、 29.25°处 具有特征峰； 测试误差为 ±0.2°。 4.根据权利要求1所述的一种奥拉帕尼药物共晶的制备方法， 其特征在于： 采用溶剂挥 发法， 具体包括如下步骤： S1： 将奥拉帕尼加入二氯甲烷溶剂中， 混合得到体系A； S2： 前驱体山奈酚加入异丙醇、 乙酸乙酯溶剂中超声加热 溶解， 混合得到体系B； S3： 将体系A和体系B混合于锥形瓶中， 得到体系C， 敞口于10 ‑28℃下4‑5天后有淡黄色 针状晶体析 出， 即得奥拉帕尼药物共晶。 5.根据权利要求4所述的一种奥拉帕尼药物共晶的制备方法， 其特征在于： 所述S3体系 C中， 奥拉帕尼、 前驱体的总质量与溶剂的总体积比为 4‑7mg/ml。 6.根据权利要求4所述的一种奥拉帕尼药物共晶的制备方法， 其特征在于： 所述S2中前 驱体为山奈酚时， 奥拉帕尼与山奈酚的质量比为1:0.8～1.5 。 7.根据权利要求4所述的一种奥拉帕尼药物共晶的制备方法， 其特征在于： 所述S2中前 驱体为槲皮素时， 奥拉帕尼与槲皮素的质量比为1:0.8～1.5 。 8.根据权利要求1所述的一种奥拉帕尼药物共晶的应用， 其特征在于： 奥拉帕尼药物共 晶在治疗疾病方面的应用； 疾病包括乳腺癌、 胃癌和胰腺癌、 前列腺癌、 非小细胞肺癌、 尤文 氏肉瘤和晚期癌症。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115197152 A 2一种奥拉帕尼药物共 晶及其制备方 法和应用 技术领域 [0001]本发明涉及药物共晶领域， 具体为 一种奥拉帕尼药物共晶及其制备 方法和应用。 背景技术 [0002]共晶是指两种或两种以上的分子通过非共价键(氢键、 π ‑π堆积作用、 范德华力等) 以固定的化学计量比结合在同一晶格中形成的晶体， 是多组分物质在固体状态下的一种聚 集方式。 药物共晶则通常在同一晶格中具有活性药物成分(API)和共晶体形成物(CCF)。 药 物共晶能在不影响API药理性质的前提下， 改善API的物理化学性质， 且配体的选择范围广， 可以根据API的性质选择相应的配体制备共晶， 为药物制剂的研究与开发提供了更广阔的 空间。 [0003]奥拉帕尼的化学名称为1 ‑(环丙甲酰基) ‑4‑[5‑[(3,4‑二氢‑4‑氧代‑1‑酞嗪基)甲 基]‑2‑氟苯甲酰]哌嗪， 分子式： C24H23FN4O3， 分子量： 434.46， 其结构如式(I)所示: [0004] [0005]奥拉帕尼是一种多聚ADP核糖 聚合酶[poly(ADP ‑ribose)polymerase， PARP]抑制 剂， 为全球首个上市的PARP抑制剂药物。 奥拉帕尼最先由英国库多斯(Kudos)公司开发， 2005年12月阿斯利康公司收购Kudos公司 后获得其开发权。 多聚ADP转移酶(PARP)是DNA切 除修复通路中的关键因子， 而奥拉帕尼则能够抑制PRAP酶活性， 使DNA断裂的单链无法修 复、 基因组不稳定性增加， 进而 可导致细胞的凋亡， 尤其对存在同源重组修复缺陷的肿瘤细 胞具有较强的杀灭作用， 奥拉 帕尼的这种作用模式使之对多种肿瘤具有治疗潜力； 此外， 奥 拉帕尼对DNA损伤 修复能力的特异 性抑制， 该药物也会避免化疗后的肿瘤耐药， 增强化疗后 的DNA损伤， 进 而加强对肿瘤的杀灭效果。 [0006]由于传统的肿瘤化疗手段缺乏特定的治疗靶点， 抗肿瘤药物在杀死肿瘤细胞的同 时， 也损伤杀死了人体正常细胞， 给机体带来较大的毒副作用。 奥拉 帕尼是目前为止肿瘤靶 向治疗的典型药物， 可以选择性杀死癌细胞而又不损害正常细胞， 与传统的化疗手段相比， 其不良反应更小。 [0007]然而， 奥拉帕尼的速释制剂在硏发、 生产以及临床应用的过程中， 仍显示出较多的 局限性： 奥拉帕尼的速释制剂虽可快速达到PARP酶抑制所得的血药浓度水平， 但在体内消 除较快， 为了长期维持在PARP抑制所需的血药浓度水平， 需较高的口服剂量， 这导致 奥拉帕 尼的稳态血药浓度波动范围较大， 稳态血药浓度峰值高于P ARP酶IC90值数倍甚至更高， 产生 的较多严重的毒副作用， 包括骨髓增生异常综合征、 急性骨髓性白血病和肺炎、 恶心、 呕吐 等。说　明　书 1/5 页 3 CN 115197152 A 3