(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210901177.3 (22)申请日 2022.07.28 (71)申请人 同济大学 地址 200092 上海市杨 浦区四平路1239号 (72)发明人 汪世龙　王虹　静国欣　牛金童　 李有元　 (74)专利代理 机构 上海诺衣知识产权代理事务 所(普通合伙) 31298 专利代理师 李凯利 (51)Int.Cl. A61K 41/00(2020.01) A61K 47/52(2017.01) A61K 47/69(2017.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 35/04(2006.01)B82Y 5/00(2011.01) (54)发明名称 一种层状双氢氧化物- 酞菁锌纳米复合体的 方法及应用 (57)摘要 本发明首先制备具有表面阳离子特性的纳 米层状双氢氧化物(LDH)作为载体， 进一步将光 敏剂酞菁锌(Z nPc)装载于LDH 得到LDH@Z nPc纳米 复合体。 本发 明提供的纳米复合体在光动力治疗 肿瘤过程中， 一方面通过靶向线粒体引起粒体氧 化应激， 另 一方面介导肿瘤细胞发生焦亡， 共同 提高免疫原导肿瘤细胞 发生焦亡， 对原发肿瘤发 挥光动力治疗作用的同时， 产生的光免疫效应有 效抑制远端肿瘤生长 。 权利要求书1页 说明书6页 附图4页 CN 115381942 A 2022.11.25 CN 115381942 A 1.一种层状双氢氧化物 ‑酞菁锌纳米复合体， 其特征在于， 所述纳米复合体由表面阳离 子特性的层状双氢 氧化物纳米材 料和光敏剂酞菁锌制备， 粒径为5 0nm～200nm。 2.如权利要求1所述的层状双氢氧化物 ‑酞菁锌纳米复合体， 其特征在于， 所述LDH为正 六边形， 由三 价金属阳离 子、 二价金属阳离 子和层间阴离 子组成。 3.权利要求1或2所述的层状双氢氧化物 ‑酞菁锌纳米复合体在以下任意制剂中的应 用： 1)线粒体靶向制剂； 2)细胞焦亡诱 导制剂； 3)抗肿瘤制剂。 4.如权利要求3所述的应用， 其特征在于， 所述的抗肿瘤制剂包括肿瘤光动力治疗制 剂， 所述肿瘤光动力治疗制剂为： 具有线粒体靶向作用， 可在特定光照下， 引起肿瘤细胞线 粒体氧化应激以及肿瘤 细胞焦亡。 5.如权利要求 4所述的应用， 其特 征在于， 所述特定光照为红外光。 6.如权利要求3或4所述的应用， 其特征在于， 所述肿瘤包括皮肤癌、 前列腺癌、 口腔鳞 癌、 宫颈癌、 肺癌、 肝癌、 胃癌、 乳腺癌、 结肠癌、 膀胱癌及食道癌。 7.如权利要求3所述的应用， 其特 征在于， 所述制剂的有效浓度为 不小于5ng/ml。 8.如权利要求3所述的应用， 其特 征在于， 所述制剂为注射剂。 9.权利要求1或2所述的层状双氢氧化物 ‑酞菁锌纳米复合体的制备方法， 其特征在于， 包括以下步骤： S1、 将光敏剂ZnPc溶于有机溶 液中， 超声溶解； S2、 将LDH分散 于与步骤S1相同的有机溶 液中， 超声分散； S3、 将步骤S1的ZnPc溶 液与步骤S2的LDH分散液混合， 并调节pH 至8～9， 搅拌一定时间； S4、 将步骤S3的混合液离心收集、 洗涤， 即得纳米复合体。 10.如根据权利要求9所述的制备方法， 其特征在于， 所述有机溶液包括二甲基亚砜、 二 甲基酰胺或N ‑甲基吡咯烷酮。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115381942 A 2一种层状双氢氧化物 ‑酞菁锌纳米复合体的方 法及应用 技术领域 [0001]本发明涉及生物医药技术领域， 具体是一种层状双氢氧化物 ‑酞菁锌纳米复合体 的制备方法及应用。 背景技术 [0002]恶性肿瘤已经成为严重危害人类生命健康的常见疾病， 临床诊断原发肿瘤中约 50％的患者已产生远端转移， 肿瘤细胞増长快、 易变异， 容易产生多药耐药， 从而导致化疗 失败。 光动力治疗(photodynamic  therapy， PD T)作为一种新型的肿瘤治疗 方法， 具有高效、 微创等显著优势， 一直备 受研究者的高度关注。 美国FDA于1997年将光动力学治疗列为肿瘤 治疗基本方法； 2003年中国NMPA批准光动力学治疗进入临床应用。 近年来随着光激活装置、 光敏药物的不断进步， 瘤内注 射光敏剂后， 采用光纤将激光聚焦在肿瘤部位， 从而增加深部 靶区光剂量、 降低非靶区光细胞毒性。 现已有大量研究表明， 光动力治疗后， 肿瘤细胞可以 发生免疫原性死亡， 但基于光动力治疗诱导的免疫效应非常有限， 不足以应对肿瘤的转移 和复发。 细胞焦亡作为一种程序性细胞死亡方式， 由Gasdermin家族蛋白介导细胞孔洞形 成， 引起细肿瘤细胞肿胀破裂， 释放出大量细胞炎性内容物， 能有效提高肿瘤细胞免疫原 性 死亡的能力。 [0003]光敏剂是光动力治疗三大重要组成部分之一， 酞菁类化合物及 其衍生物在近红外 区有强吸收， 是目前具有潜在前景的一类光敏剂 。 其中酞菁锌(ZnPc)化学合成和纯化简单、 价格低廉， ZnPc的脂质体制剂CGP55847由诺华公司开发并进行了I/II期人体临床试验， 表 明ZnPc是一种很有前景的临床候选光敏剂。 然而， 由于ZnPc分子间严重的π ‑π堆积作用， CGP55847在生物介质中仍然存在一定的聚集性， 阻碍了ZnPc脂质体的进一步研究。 此外， 大 量研究表明， 经亲水基改性的ZnP c衍生物， 不仅合 成与纯化难度大， 而且水溶性也未得到彻 底改善， 极大限制了ZnPc的临床应用。 [0004]近年来， 得益于纳 米材料的快速 发展， 光敏剂纳 米化递药策略的优势逐渐凸显： 能 解决光敏剂溶解性、 “聚集淬灭 ”效应、 肿瘤富集以及光动力治疗效果等多种问题。 此外， 线 粒体靶向的光敏剂能直接引起肿瘤细胞线粒体氧化应激， 使肿瘤细胞发生免疫原性死亡。 纳米层状双氢氧化物(LD H)在生物医学应用中显示出巨大的潜力， 具有生物相容性好、 合成 方便等优点， 已广泛用于药物/基因传递以及无机 ‑生物复合材 料。 发明内容 [0005]本发明提供的一种层状双氢氧化物 ‑酞菁锌纳米复合体， 在光动力治疗肿瘤过程 中， 一方面通过靶向肿瘤 线粒体， 引起线 粒体氧化应激， 另一方面介导肿瘤细胞发生细胞焦 亡， 共同提高肿瘤 细胞免疫原性死 亡， 在治疗原发肿瘤的同时， 有效抑制远端肿瘤生长 。 [0006]为达此目的， 本发明提供如下的技 术方案： [0007]本发明的第一个方面， 提供了一种 层状双氢氧化物 ‑酞菁锌纳 米复合体， 所述纳 米 复合体由表面阳离子特性的层状双氢氧化物(LDH)纳米材料和光敏剂酞菁锌(ZnPc)制备，说　明　书 1/6 页 3 CN 115381942 A 3