(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210828210.4 (22)申请日 2022.07.13 (71)申请人 中国医学 科学院生物医学工程研究 所 地址 300192 天津市南 开区白堤路23 6号 (72)发明人 刘天军　洪阁　 (51)Int.Cl. C07D 241/24(2006.01) C07D 401/12(2006.01) C07D 405/12(2006.01) C07D 409/12(2006.01) C07D 403/12(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 35/04(2006.01) A61K 31/497(2006.01) A61K 31/4965(2006.01) (54)发明名称 一种川芎嗪-杂环衍 生物和用途 (57)摘要 本发明公开了一种用于肿瘤和肿瘤转移治 疗的川芎嗪 ‑杂环衍生物和用途。 所述的川芎嗪 ‑ 杂环衍生物具有下述结构： 实验证明： 本发 明的川芎嗪 ‑杂环衍生物抗肿瘤、 抗转移活性强， 对体外培养的人乳腺癌细胞MCF ‑7、 人乳腺癌细 胞MDA‑MB‑231、 小鼠乳腺癌细胞4T1的IC50达到 微摩尔水平， 远高于对照药物川芎嗪， 与顺铂效 果相当， 而对小鼠成 纤维细胞L929和人脐静脉内 皮细胞HUVEC的IC50相对肿瘤细胞较高， 体现出 高效低毒的特性。 本发明的川芎嗪 ‑杂环衍生物 在抗肿瘤和抗转移药物开发方面具有潜在的应 用价值。 权利要求书1页 说明书14页 附图19页 CN 115109000 A 2022.09.27 CN 115109000 A 1.一种川芎嗪 ‑杂环衍生物， 其特 征是具有下述结构： 其中， n＝6,8,10， 2.权利要求1所述的一种川芎嗪 ‑杂环衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。 3.权利要求1所述的一种川芎嗪 ‑杂环衍生物在制备抗肿瘤转移药物中的应用。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115109000 A 2一种川芎嗪 ‑杂环衍生物和用途 技术领域 [0001]本发明属于有机合成和药物领域， 具体涉及一种用于肿瘤治疗的川芎嗪 ‑杂环衍 生物和用途， 特别是涉及以脂肪族二胺为连接体， 将川芎嗪与小分子杂环化合物轭联形成 的川芎嗪 ‑杂环衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。 背景技术 [0002]恶性肿瘤 ‑乳腺癌已经成为严重威胁女性健康最常见的病症之一[1]。 尽管定期的 乳腺癌筛查变得更加普及， 但该疾病的发病率仍然在逐年上升[2]。 根据国际癌症研究机构 (IARC)2018年的数据显示， 乳 腺癌在全球女性癌症中排名第一， 发病率达到了24.2％。 值得 注意的是， 这些乳腺癌病例中有52.9％发生在发展中国家， 严重威胁着发展中国家患者的 生命[3]。 因此， 研究和开发治疗药物已成为乳腺癌研究的重点。 [0003]川芎嗪(T etramethylpyrazine,TMP)是从川芎根茎中提取分离的一种活性生物碱 单体[4]， 临床上已应用于神经血管疾病以及心血管疾病等病症的治疗， 其潜在的作用机制 包括扩张血管、 抑制血小板聚集、 增强免疫功能、 保护机体不受自由基的侵害以及抗肿瘤等 多种药理活性[5‑9]。 近年来， 大量研究表明TMP具有多重抗肿瘤效应， 对恶性肿瘤的增殖、 凋 亡、 侵袭、 转移等都有一定的影响[10‑14]。 近年来， 研究人员根据活性亚结构拼接和活性叠加 原理， 将川芎嗪与其他活性成分进行结构组合， 合成了不同的川芎嗪衍生物。 Guo等[15]设计 并合成了一系列川芎嗪 ‑白桦醇化合物(L1)、 L1的氨基酸化合物(L2 ‑L10)和L1 的二肽化合 物(L11‑L19)。 其中， 大多数的化合物都表现出比白桦醇更好的抗肿瘤 活性， 化合物L2对癌 细胞HepG2、 HT ‑29、 Hela、 BGC ‑823的抗肿瘤效果最好， 对正常细胞MDCK的毒性最低。 Zou 等[16]通过川芎嗪取代胡椒碱中的三甲氧基苯基， 并引入 ‑Cl、‑Br和‑I， 合成一系列衍生物， 并进行了药效评估。 实验结果表明， 化合物L21在体内和体外都表现出显著的抗增殖和抗转 移活性。 Chu等[17]设计合成了几种川芎嗪齐墩果酸化合物 ‑‑TOA， 并通过酯键将氨基酸与 TOA的3‑羟基结合， 合成了一系 列新的TOA化合物。 通过MTT法对人肝癌细胞HepG2、 人结肠癌 细胞HT‑29、 人宫颈癌细胞HeLa以及人胃癌细胞BGC ‑823的细胞毒性进行评估， 化合物L36的 细胞毒性最小， 低于阳性对照顺铂。 构效关系表明， 在TOA的羟基中引入小的、 极性的或碱性 的氨基酸， 可以有效地 提高TOA的亲 水性和生物活性。 [0004]杂环化合物普遍存在于药物分子结构中， 包括咪唑环、 吲哚环、 吡啶环、 哌啶环、 哌 嗪环、 吲哚环、 喹啉环 等， 是药物活性的重要功能基团。 其在临床上有多种应用， 尤其是在抗 肿瘤方面的应用。 左前进等[18]利用药物设计中 的拼合原理， 将甾体和吡啶杂环两个药效团 拼合在一个 分子中， 设计了一系列 氮杂甾体吡啶衍生物。 细胞毒性测定结果 发现， 目标产 物 对前列腺癌细胞PC ‑3和人卵巢癌细胞Skov3有一定的抗增殖活性， 而对人正常前列腺上皮 细胞毒性低。 构效关系研究发现， 用杂环取代苯环后化合物的活性有 所增强， 说明杂环对活 性的影响很大。 Kumar  C S A等[19]在1‑苯甲酰哌嗪体系中引入含磺酰基的烷基三氟乙基、 酰胺部分的异恶唑环以及含硫脲基团的芳环中的氟、 氯取代， 合成了一系列哌嗪化合物 Z10‑Z13系列、 Z14 ‑Z17系列和Z18 ‑Z25系列。 四种化合物Z13、 Z14、 Z24和Z25都对乳腺癌细胞说　明　书 1/14 页 3 CN 115109000 A 3