(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202211213229.4 (22)申请日 2022.09.29 (71)申请人 南通大学附属医院 地址 226001 江苏省南 通市西寺路20号 (72)发明人 施炜　聂德康　刘倩倩　黄容琴　 王义　 (74)专利代理 机构 北京盛询知识产权代理有限 公司 11901 专利代理师 张焱 (51)Int.Cl. A61K 41/00(2020.01) A61K 33/24(2019.01) A61K 33/34(2006.01) A61K 47/42(2017.01) A61P 35/00(2006.01)B22F 1/054(2022.01) B22F 9/24(2006.01) B82Y 5/00(2011.01) (54)发明名称 一种抑制术后肿瘤复发的复合材料及制备 方法和应用 (57)摘要 本发明公开了一种抑制术后肿瘤复发的复 合材料及制备方法和应用， 属于医学纳米材料技 术领域。 本发明公开的制备方法包括以下步骤： 向聚乙烯吡咯烷酮溶液中加入氯化铜和 氯化钯 (II)钾的混合溶液， 搅拌后加入抗坏血酸进行超 声处理， 透析得所述抑制术后肿瘤复发的复合材 料。 还公开了该复合材料在制备抑制术后肿瘤复 发的医用材料中的应用。 本发明制备的复合材料 具有可调节的类酶活性， 增强了肿瘤中的氧化应 激， 可以通过CDT和PTT直接杀死胶质 瘤细胞， 还 可以增强抗胶质瘤免疫并间接杀死胶质瘤， 为胶 质瘤患者提供了一种 “一石二鸟 ”的有效光热免 疫治疗策略。 权利要求书1页 说明书14页 附图19页 CN 115531542 A 2022.12.30 CN 115531542 A 1.一种抑制术后肿瘤复发的复合材 料的制备 方法， 其特 征在于， 包括以下步骤： 向聚乙烯吡咯烷酮溶液中加入氯化铜和氯化钯(II)钾的混合溶液， 搅拌后加入抗坏血 酸进行超声处 理， 透析得所述抑制术后肿瘤复发的复合材 料。 2.根据权利 要求1所述的制备方法， 其特征在于， 所述制备方法具体为： 将10 ‑15mg聚乙 烯吡咯烷酮溶于1 ‑2mL去离子水中得PVP溶液， 之后向PVP溶液中加 入氯化铜和氯化钯(II) 钾的混合溶液， 于25 ‑28℃搅拌1 ‑2min， 然后加入1 ‑1.5mL抗坏血酸， 超声处理15 ‑20min， 再 用去离子水通过截留分子量为10 ‑15KDa的透析袋透析2 ‑3天， 即得所述抑制术后肿瘤复发 的复合材 料； 所述混合溶 液为0.3‑0.5mL的20mM氯化铜和0.7 ‑1mL的20mM氯化钯(I I)钾的混合溶 液。 3.一种根据权利要求1 ‑2任一项所述的制备方法获得的抑制术后肿瘤复发的复合材 料。 4.一种根据权利要求3所述的复合材料在制备抑制术后肿瘤复发的医用材料中的应 用。 5.根据权利要求4所述的应用， 其特征在于， 所述复合材料结合可吸收止血流体明胶 Surgiflo发挥抑制术后肿瘤复发的功效。 6.根据权利要求5所述的应用， 其特征在于， 将所述复合材料结合可吸收止血流体 明胶 Surgiflo注入病体， 辅以化学动力学疗法和光热疗法产生活性氧， 增强肿 瘤细胞的氧化应 激， 以杀灭肿瘤 细胞， 抑制术后肿瘤复发。 7.根据权利要求5所述的应用， 其特征在于， 将所述复合材料结合可吸收止血流体 明胶 Surgiflo注入病体， 诱导免疫原 性细胞死亡， 逆转免疫抑制性肿瘤微环 境， 增强抗肿瘤免疫 反应， 以抑制术后肿瘤复发。 8.一种抑制术后肿瘤复发的医用材料， 其特征在于， 包含权利要求3所述的复合材料或 权利要求5中所述的复合材 料结合可吸 收止血流体明胶Surgifl o得到的材 料。 9.根据权利要求8所述的医用材 料， 其特征在于， 所述肿瘤包括胶质瘤。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115531542 A 2一种抑制术后肿瘤复发的 复合材料及制备方 法和应用 技术领域 [0001]本发明涉及医学纳米材料技术领域， 特别是涉及 一种抑制术后肿瘤复发的复合材 料及制备 方法和应用。 背景技术 [0002]胶质母细胞瘤(GB M)是临床上最常见的恶性原发性脑肿瘤， 预后差， 复发率和死亡 率高。 原发性胶质母细胞瘤患者的中位总生存期仅为 14.6个月左右。 GBM治疗仍然主要依赖 于标准的手术切除、 放疗(RT)和/或替莫唑胺(TMZ)化疗， 完全消除因复发引起的肿瘤仍然 是一个关键挑战。 因此， 开发针对复发性GBM的最佳治疗方法对于癌症患者至关重要。 免疫 治疗被认为是治疗癌症最有效的方法之一， 已被证明在 越来越多的恶性肿瘤中具有巨大潜 力。 随着对中枢神经系统(CNS)的深入研究， 研究人员发现小胶质细胞在低级别 胶质瘤中起 主导作用。 这种胶质瘤的特征是一种叫做IDH的酶发生突变。 在与正常IDH基因相关 的高级 别胶质瘤或胶质母细胞瘤中， 更多的巨噬细胞从血液循环迁移到肿瘤微环境(TME)， 但T淋 巴细胞要少得多。 巨噬细胞在肿瘤的发生、 发展、 侵袭和免疫逃逸中起着非常重要的作用。 因此， 改变TM E， 缓解免疫抑制状态， 增 加活化T淋巴细胞进入TM E是非常重要的。 [0003]免疫原性细胞死亡(ICD)是一种细胞死亡途径， 近年来已成为治疗诱导抗肿瘤免 疫的重点。 由于接受ICD， 死亡的肿瘤细胞释放损伤相关分子模式(DAMP)和肿瘤相关抗原 (TAA)。 主要的DAMP 包括但不限于： 钙网蛋白(CRT)， 三磷酸腺苷(ATP)， 热休克蛋白(HSP70和 HSP90)和高迁移率族蛋白盒1(HMGB1)。 在ICD诱导的初始阶段， CRT易位到细胞表面， 热休克 蛋白作为“吃我”信号发挥作用， 在细胞死亡的中期， 细胞外释放或分泌的ATP作为有效的 “找到我”信号起作用。 类似地， 在细胞死亡的后期， HMGB1的细胞外释放充当免疫刺激 “危 险”信号。 首先， 这些来自ICD的DAMP通过刺激树突状细胞(DC)的抗原呈递招募并激活先天 免疫系统， 然后实现对T细胞受体的加工和呈递。 其次， 这些活化的T细胞随后大量浸润肿 瘤， 并有助于消除残留的癌细胞。 同时， 从死亡的癌细胞释放或暴露的TAA可以进一步增强 抗原特异性T细胞反应。 [0004]随着生物医学技术的不断发展， ICD诱导剂的各种治疗模式已被揭示， 包括但不限 于： 常规化疗(蒽环类药物、 奥沙利铂等)、 放疗和光动力疗法。 这为胶质瘤的治疗提供了手 段和挑战。 胶质瘤的标准治疗方法是手术切除， 然后使用TMZ(第二代口服烷基化剂， 但单独 使用不能诱导ICD)进 行放疗和化疗。 对于GBM， 治疗效果差， 副作用大， 大多 数仍需进 行二次 手术。 众所周知， 肿瘤具有独特的微环境， 如温和的酸度、 高过氧化氢(50 ‑100×10‑6M)和缺 氧。 缺氧可诱导肿瘤细胞转移， 最终导致疗效下降。 为了解决这个 问题， 已经探索了用于肿 瘤治疗的H2O2响应性纳米酶。 纳米酶具有过氧化物酶(P OD)和氧化酶(OXD)样活性， 在TME下 可将H2O2和O2分解为活性氧(ROS)。 此外， 光热效应可以增强POD和OXD样活性， 从而产生更多 的ROS。 这是CDT和PTT的完美结合。 值得注意的是， 氧化应激局部CDT/PTT可能符合基于ROS 的氧化应激标准。 一方面， 强大的ROS和PTT可以杀死肿瘤细胞。 另一方面， 基于ROS的氧化应 激可进一步诱导ICD对肿瘤细胞产生 继发性损伤。 这些发现为设计具有ICD相关 免疫治疗模说　明　书 1/14 页 3 CN 115531542 A 3