(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210929412.8 (22)申请日 2022.08.03 (71)申请人 广州医科 大学附属第二医院 地址 510260 广东省广州市海珠区市昌岗 东路250号 (72)发明人 肖泽聪　朱康顺　谭伊童　 (74)专利代理 机构 广州粤高专利商标代理有限 公司 44102 专利代理师 苏友云 (51)Int.Cl. A61K 47/69(2017.01) A61K 47/54(2017.01) A61K 47/60(2017.01) A61K 31/277(2006.01) A61K 31/42(2006.01)A61K 31/4015(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 一种抗原捕获和甘露糖受体靶向的纳米药 物及其制备方法与应用 (57)摘要 本发明属于生物医药技术领域， 具体涉及一 种抗原捕获和甘露糖受体靶向的纳米药物及其 制备方法与应用。 该纳米药物可以捕获癌细胞热 消融后释放的肿瘤相关抗原， 并和FTO抑制剂联 合递送到肿瘤浸润树突状细胞中， 经热消融治疗 后， 所述纳米药物与免疫检查点阻断治疗的协同 作用抑制远端肿瘤生长， 并提高长期生存率。 权利要求书1页 说明书5页 附图3页 CN 115463224 A 2022.12.13 CN 115463224 A 1.一种抗原捕 获和甘露糖受体靶向的纳米药物， 其特征在于， 所述纳米药物将FTO抑制 剂包载在中孔聚多巴胺MPDA纳米颗粒中， 以马来酰亚胺为抗原捕获剂， 以甘露糖为靶向树 突状细胞的配 体， 通过聚乙二醇PEG连接剂锚定在MP DA表面。 2.根据权利要求1所述抗原捕获和甘露糖受体靶向的纳米药物， 其特征在于， 所述FTO 抑制剂为FB23 ‑2或恩他卡朋。 3.权利要求1或2所述抗原捕获和甘露糖受体靶向的纳米药物的制备方法， 其特征在 于， 具体包括以下步骤： S1、 将模板剂和盐酸多巴胺充分溶解， 加入乳化剂混合均匀， 搅拌时滴加氨水完全反 应， 得到中孔聚多巴胺MP DA； S2、 将步骤S1所得MPDA制成水溶液， 加入FTO抑制剂充分装载， 洗涤， 得到MPDA@FTO抑制 剂； S3、 将步骤S2所得MPDA@FTO抑制剂制成水溶液， 调节pH为9～11， 加入聚乙二醇马来酰 亚胺、 聚乙二醇甘露糖连接反应完全， 洗涤， 即得。 4.根据权利要求3所述制备方法， 其特征在于， 步骤S1中， 所述模板剂为PEO ‑PPO‑PEO三 嵌段共聚物F127。 5.根据权利要求3所述制备 方法， 其特 征在于， 步骤S1中， 所述乳化剂为1,3,5三甲苯。 6.根据权利要求3所述制备 方法， 其特 征在于， 步骤S1中， 所述反应的温度为 45～55℃。 7.根据权利要求3所述制备方法， 其特征在于， 步骤S2中， 所述MPDA与FTO抑制剂的质量 比为(0.1～3):1。 8.权利要求1或2所述抗原捕获和甘露糖受体靶向的纳米药物在制备抗癌药物中的应 用。 9.根据权利要求8所述应用， 其特征在于， 所述癌包括肝细胞癌、 胆管细胞癌、 结直肠 癌。 10.根据权利要求8所述应用， 其特 征在于， 所述 抗癌药物与热消融治疗联合应用。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115463224 A 2一种抗原捕获和甘露糖受体靶向的纳米药物及其制备方 法与 应用 技术领域 [0001]本发明属于生物医药技术领域。 更具体地， 涉及一种抗原捕获和甘露糖受体靶向 的纳米药物及其制备 方法与应用。 背景技术 [0002]目前热消融治疗以微创的优势被广泛应用于肝细胞癌(HCC)的治疗， 热消融治疗 作为一种免疫原性细胞死亡(ICD)的诱导因素， 可以引起肿瘤相关抗原(Tumor ‑associated   antigens， TAAs)的释放， 从而激活抗肿瘤免疫反应。 但在实际的临床治疗 中， 大多数HCC患 者在热消融治疗的预后效果不太好， 大部分都会因肿瘤转移和复发而死亡。 免疫检查点作 为人体免疫系统中起保护作用的分子， 能够中断免疫反应， 使免疫系统的活化保持在正常 范围内， 对肿瘤有一定的治疗效果(王菲,周祖邦.超声引导下热消融联合免疫检查点抑制 剂治疗肝细胞癌研究进 展[J].中国介入影 像与治疗学,2019,16(1 1):4.)。 [0003]但是在实际的临床治疗过程中， 热消融治疗后同时引入免疫检查点阻断(Immune   checkpoint  blockade， ICB)治疗， 会解除T细胞对肿瘤细胞杀伤反应的阻断作用， 由于热消 融治疗引起的免疫反应太弱， 热消融治疗联合ICB 治疗可能会出现无效的肿瘤抑制， 远端肿 瘤仍可生长繁殖。 因此， 研究如何有效提高二者联合应用的抗肿瘤 效果具有重要的临床意 义。 发明内容 [0004]本发明要解决的技术问题是克服现有热消融治疗联合ICB治疗可能会出现无效的 肿瘤抑制， 远端肿瘤仍可生长繁殖的缺陷和不足， 提供一种 可联合热消融治疗的抗原捕获 和甘露糖受体靶向的纳米药物。 [0005]本发明的目的是提供 所述抗原捕获和甘露糖受体靶向的纳米药物的制备 方法。 [0006]本发明另一目的是提供 所述抗原捕获和甘露糖受体靶向的纳米药物的应用。 [0007]本发明上述目的通过以下技 术方案实现： [0008]一种抗原捕获和甘露糖受体靶向的纳米药物， 所述纳米药物将FTO抑制剂包载在 中孔聚多巴胺MPDA纳米颗粒中， 以马来酰亚(mal)为抗原捕获剂， 以甘露糖为靶向树突状细 胞的配体， 通过聚乙二醇PEG连接剂锚定在MP DA表面。 [0009]肿瘤抗原捕获纳米颗粒可以提高树突状细胞(Dendritic  cells， DCs)的抗原摄取 效率和抗肿瘤反应的能力。 但是， 肿瘤浸润树突状细胞(Tumor ‑infiltrated  dendritic   cells， TID C)通常表现出免疫抑制的表型， 这导致即使肿瘤抗原被吞噬， 其抗肿瘤活性也会 失败。 因此， 研究肿瘤热消融后如何让有效激活TIDC以提高ICB的抗肿瘤免疫应答至关重 要。 [0010]为了解决上述问题， 本发明提供了一种抗原捕获和甘露糖受体靶向的纳米药物， 将其注射在肿瘤内， 可以通过mal基团反应捕捉肿瘤热消融释放的TAAs， 通过甘露糖(Man)说　明　书 1/5 页 3 CN 115463224 A 3