(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210826388.5 (22)申请日 2022.07.14 (71)申请人 北京大学第三医院 （北京大 学第三 临床医学院） 地址 100191 北京市门头沟区花园北路49 号 (72)发明人 郝新宇　丁士刚　宁静　付伟伟　 张静　俎明　崔荣丽　张贺军　 雄英　王晔　张静　 (74)专利代理 机构 北京中和立达知识产权代理 有限公司 1 1756 专利代理师 杨磊 (51)Int.Cl. A61K 31/352(2006.01) A61P 1/00(2006.01)A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 一种木犀草素在制备治疗胃癌前疾病的药 物中的应用 (57)摘要 本发明首次验证了木犀草素(Lut)能显著改 善经胆汁酸干预后的胃黏膜上皮细胞状态， 下调 肠上皮化生(IM)特异性分子CDX2、 MUC2、 KLF4 的 表达。 体内实验证实， Lut可防治 他莫昔芬诱导的 解痉多肽表 达化生(SPEM)小鼠模型， 显著改善小 鼠的精神状态和活动变化， 显著改善小鼠的胃黏 膜形态和胃组织病理， 下调SPEM标志物TFF2的表 达。 所用的起效剂量对正常胃黏膜上皮细胞及其 他器官均无毒副作用， 且验证了注 射和口服两种 给药方式， 使 Lut成为防治胃癌前疾病(IM、 SPEM) 的一种安全有效新手段， 为逆转和阻断胃癌前疾 病带来新的思路。 权利要求书1页 说明书5页 附图13页 CN 115282142 A 2022.11.04 CN 115282142 A 1.一种木犀草素(Lut)在制备 预防和/或治疗胃肠上皮化 生的药物中的应用。 2.如权利要求1的应用， 其特 征在于， 所述的胃肠上皮化 生疾病诱因为胆汁 酸刺激。 3.一种Lut在制备 预防和/或治疗解痉 多肽表达化 生的药物中的应用。 4.如权利要求3所述的应用， 其特征在于， 所述的解痉多肽表达化生疾病诱因为他莫昔 芬刺激。 5.如权利要求1或3的应用， 其特 征在于， 所述的Lut给 药方式为注射或口服。 6.如权利要求1或3的应用， 其特 征在于， 在所述药物中， Lut为唯一活性成分。 7.如权利要求1或3的应用， 其特 征在于， 所述药物中， Lut与其 他活性成分 混合。 8.如权利要求1或3的应用， 其特 征在于， Lut的使用浓度为小于等于10 μM 。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115282142 A 2一种木犀草素在制备治疗胃癌前疾病的药物中的应用 技术领域 [0001]本发明涉及药物新用途技术领域， 具体地， 本发明涉及小分子化合物木犀草素 (Luteolin,Lut)在制备治疗胃癌前疾病的药物中的应用。 背景技术 [0002]胃癌(Gastric  cancer,GC)是第五大常见癌症， 也是全球第三大癌症 死亡原因。 众 所周知， 胃癌是一种黏膜级联变化： 浅表性胃炎 →慢性萎缩性胃炎(Chronic  atrophic   gastritis,CAG) →肠上皮化生(Intestinal  metaplasia,IM) →上皮内瘤变 →胃癌。 这其 中， 两个被认为是最终恶性转化关键的肿瘤前事件对胃癌的发生至关重要。 IM是肠型胃癌 发生的主要前体 胃病变， 会成倍增加肠型GC的风险； 此外， 伴随分泌酸的壁细胞丢失、 颈部 黏膜细胞增生、 成熟的主细胞重编程而出现的初始化生 ‑‑解痉多肽表达化生(Spasmolytic   polypeptide  expressing  metaplasia,SPEM)被认为是IM、 上皮内瘤变和最终腺癌的潜在 细胞来源。 目前尚无有效针对IM与SPEM的治疗药物， 根除幽门螺杆菌对于胃癌前疾病具有 积极作用， 但 其阻断和逆转作用尚需进一步研究。 中药 组方虽可改善IM或SP EM患者的症状、 阻止进一步 发展， 但相关药方所用药味过多、 剂量偏大， 需长期服用， 加重患者的经济负担， 同时大处方成分复杂， 起效成分不明， 其毒副作用也难以阐明。 因此， 积极从中药组方中探 索高效、 经济、 无毒副作用的单体药物， 是临床面临的现实问题。 [0003]木犀草素(Luteolin,Lut)是一种黄酮类化合物， 广泛存在于金银花、 荆芥、 芽甘 蓝、 甜椒、 落花生等 天然植物中， 具有明显的抗炎和抗癌特性， 可对抗多种人类恶性肿瘤， 如 肺癌、 乳腺癌、 胶质母细胞瘤、 前列腺癌、 结肠癌和胰腺癌； 部分吸收UVA和UVB辐射来抵御紫 外线辐射， 减少不良的光生物效应； 此外， 在角化细胞和成纤维细胞以及多种免疫细胞(如 巨噬细胞、 肥大细胞、 中性粒细胞、 树突状细胞和T细胞)上也具有抗氧化和抗炎活性； 可改 善神经退行性疾病、 脑外伤和脑卒中患者的认知功能下降， 增强神经保护作用。 在消化系统 方面， Lut通过诱导G2/M细胞周期阻滞和细胞凋亡来抑制小剂量奥沙利铂 诱导的胃癌细胞 的增殖， 还 可通过p53依赖通路诱导HCT116结肠癌细胞凋亡和自噬。 其可通过抑制促炎介质 IL‑1β 、 IL‑6、 IL‑8、 IL‑17、 IL‑22、 TNF‑α 等， 并调控多种信号通路发挥作用。 然而目前尚无研 究Lut在胃癌前疾病尤其是IM和S PEM中的防治作用。 发明内容 [0004]本发明的目的在于提供小分子化合物木犀草素(Lut)的新用途， 特别是防治胃肠 上皮化生(IM)和解痉多肽表达化生(SP EM)的用途， 为阻断或逆转胃癌前疾病提供一种新途 径。 [0005]为了实现上述目的， 本发明提供采用以下技 术方案： [0006]以上实验结果说明， Lut可以在体外抑制鹅去氧胆酸(Chenodeoxycholic  acid， CDCA)诱导的胃肠上皮化生， 改善细胞的生长状态， 下调肠上皮化生的指标。 体内实验证实 Lut可防治SPEM的形成， 注 射和口服给药均具有明显效果， 对其他器官无毒副作用， 提示Lut说　明　书 1/5 页 3 CN 115282142 A 3