(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 20221089743 0.2 (22)申请日 2022.07.28 (66)本国优先权数据 202110876443.7 2021.07.3 0 CN (71)申请人 上海翊石医药 科技有限公司 地址 201203 上海市浦东 新区青黛 路500号 1幢2层20 3室 (72)发明人 温俏冬　宋云龙　寇红艳　何为　 高芳　蒋春华　陈丽光　 (51)Int.Cl. C07D 405/14(2006.01) C07D 498/04(2006.01) C07D 471/04(2006.01) C07D 413/14(2006.01) C07D 401/14(2006.01)C07D 487/04(2006.01) C07D 491/048(2006.01) C07D 519/00(2006.01) A61K 31/497(2006.01) A61K 31/5383(2006.01) A61K 31/538(2006.01) A61K 31/498(2006.01) A61K 31/519(2006.01) A61K 31/5377(2006.01) A61K 45/06(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 35/02(2006.01) (54)发明名称 一种杂环脲 类化合物及其制备方法和用途 (57)摘要 本发明提供一类新结构的化合物， 及其前 药、 互变异构体、 光学异构体、 溶剂化物、 同位素 衍生物或其药学上可接受的盐。 本发 明设计的一 类结构新颖的化合物， 为POLQ抑制剂类的药物的 发展提供了一个新的方向。 体外酶活抑制活性研 究显示， 这些化合物对POLQ酶具有较强的抑制作 用， 可作为治疗POLQ抑制剂介导的疾病的前景化 合物。 权利要求书20页 说明书85页 CN 115353512 A 2022.11.18 CN 115353512 A 1.一种如下式(I)所示的化合物， 或其前药、 互变异构体、 立体异构体、 溶剂化物、 同位 素衍生物或其药 学上可接受的盐， 其具有如下 结构： 其中， X选自O和S； W和V分别独立的选自N或C(Rw)； Rw代表氢、 卤素或C1‑6烷基； A选自氢、 卤素、 氨基、 氰基、 羟基、 C1‑6烷基、 C2‑6烯基、 C2‑6炔基、 C3‑6环烷基、 C1‑6烷氧基、 C1‑6羟烷基、 卤代 C1‑6烷基、 C1‑6烷基胺基、‑CO‑C1‑6烷基、‑CO‑C1‑6卤代烷基、 ‑NHCO‑C1‑6烷基、‑ CH2CONRa1Ra2； Ra1和Ra2独立的选自H、 C1‑6烷基、 C1‑6烷氧基、 C1‑6羟烷基、 卤代C1‑6烷基； 环B选自C6‑14芳基、 5‑16元杂芳基和5 ‑16元杂环基， 所述C6‑14芳基、 5‑16元杂芳基和5 ‑16 元杂环基任选地被n个Rb取代， 当多个Rb同时出现时， 每个Rb可以相同或不同； 其中n选自0、 1、 2、 3、 4和5； Rb选自卤素、 氰基、 羟基、 硝基、 氨基、 氧代基、 C1‑6烷基、 C2‑6烯基、 C2‑6炔基、 C3‑8环烷基、 C1‑6烷氧基、 C1‑6烷硫基、 C1‑6羟烷基、 4 ‑10元杂环基、 C6‑12芳基、 5‑10元杂芳基、 ‑C1‑6烷基‑C3‑8 环烷基、‑C1‑6烷基‑4‑10元杂环基、 ‑C1‑6烷基‑C6‑12芳基、‑C1‑6烷基‑5‑10元杂芳基、 ‑NH‑C3‑8 环烷基、‑NH‑4‑10元杂环基、 ‑NH‑C6‑12芳基、‑NH‑5‑10元杂芳基、 ‑NH‑C1‑6烷基‑C3‑8环烷基、‑ NH‑C1‑6烷基‑4‑10元杂环基、 ‑NH‑C1‑6烷基‑C6‑12芳基、‑NH‑C1‑6烷基‑5‑10元杂芳基、 ‑O‑C1‑6 烷基‑C3‑8环烷基、‑O‑C1‑6烷基‑4‑10元杂环基、 ‑O‑C1‑6烷基‑C6‑12芳基和‑O‑C1‑6烷基‑5‑10元 杂芳基； 所述C1‑6烷基、 C2‑6烯基、 C2‑6炔基、 C3‑8环烷基、 C1‑6烷氧基、 C1‑6烷硫基、 C1‑6羟烷基、 4 ‑ 10元杂环基、 C6‑12芳基、 5‑10元杂芳基、 ‑C1‑6烷基‑C3‑8环烷基、‑C1‑6烷基‑4‑10元杂环基、 ‑ C1‑6烷基‑C6‑12芳基、‑C1‑6烷基‑5‑10元杂芳基、 ‑NH‑C3‑8环烷基、‑NH‑4‑10元杂环基、 ‑NH‑C6‑12 芳基、‑NH‑5‑10元杂芳基、 ‑NH‑C1‑6烷基‑C3‑8环烷基、‑NH‑C1‑6烷基‑4‑10元杂环基、 ‑NH‑C1‑6 烷基‑C6‑12芳基、‑NH‑C1‑6烷基‑5‑10元杂芳基、 ‑O‑C1‑6烷基‑C3‑8环烷基、‑O‑C1‑6烷基‑4‑10元 杂环基、‑O‑C1‑6烷基‑C6‑12芳基和‑O‑C1‑6烷基‑5‑10元杂芳基未取代或分别被下列取代基中 的一个或多个取代： 卤素、 氰基、 羟基、 硝基、 氧代基、 ‑NH(C1‑3烷基)、‑N(C1‑3烷基)(C1‑3烷 基)、‑C1‑3烷基‑NH2、‑NH‑C(O)C1‑3烷基、‑C(O)C1‑3烷基、 卤代C1‑6烷基、 C1‑6烷基、 C2‑6烯基、 C2‑6 炔基、 C3‑8环烷基、 C1‑6烷氧基、 C1‑6烷硫基、 C1‑6羟烷基、 4 ‑10元杂环基、 C6‑12芳基、 5‑10元杂芳 基； R1选自C1‑6烷基、 C2‑6烯基、 C2‑6炔基、 C3‑8环烷基、 C1‑6烷氧基、 C1‑6羟烷基、 卤代C1‑6烷基、 C1‑6烷基胺基、‑CO‑C1‑6烷基、‑CO‑C1‑6卤代烷基、 ‑NHCO‑C1‑6烷基、 4‑12元杂环 基、 5‑12元杂芳 基、 C6‑12芳基； 所述C1‑6烷基， C2‑6烯基， C2‑6炔基， C3‑8环烷基， C1‑6烷氧基， C1‑6羟烷基、 卤代C1‑6 烷基、 C1‑6烷基胺基、 ‑CO‑C1‑6烷基、‑CO‑C1‑6卤代烷基、 ‑NHCO‑C1‑6烷基、 4‑12元杂环基、 5 ‑12 元杂芳基、 C6‑12芳基未取代或分别被下列取代基中的一个或多个取代： 卤素、 氰基、 羟基、 氨 基、 硝基、 氧代基、 ‑NH(C1‑3烷基)、‑N(C1‑3烷基)(C1‑3烷基)、‑C1‑3烷基‑NH2、‑NH‑C(O)C1‑3烷 基、‑C(O)C1‑3烷基、 卤代C1‑6烷基、‑C1‑3烷基‑NH‑C1‑3烷基、‑C1‑3烷基‑N(C1‑3烷基)C1‑3烷基、 C1‑6烷基、 C2‑6烯基、 C2‑6炔基、 C3‑8环烷基、 C1‑6烷氧基、 C1‑6烷硫基、 C1‑6羟烷基、 4 ‑10元杂环基、权　利　要　求　书 1/20 页 2 CN 115353512 A 2C6‑12芳基、 5‑10元杂芳基； R2和R3独立地选自H， C1‑4烷基， C1‑4卤代烷基， C1‑4烷氧基， C1‑4卤代烷氧基， C3‑8环烷基； 或 者R2和R3与它们连接的原子共同形成5元或6元杂环； 除非另有说明， 上述杂环基、 杂芳基中的杂原子独立地选自O、 N或S， 杂原子数量为1个、 2个、 3个或4个。 2.权利要求1所述化合物， 或其前药、 互变异构体、 立体异构体、 溶剂化物、 同位素衍生 物或其药 学上可接受的盐， 其中， W和V均选自N。 3.权利要求1或2所述化合物， 或其前药、 互变异构体、 立体异构体、 溶剂化物、 同位素衍 生物或其药学上可接受的盐， 其中， A选自氢、 卤素、 氨基、 氰基、 羟基、 C1‑6烷基、 C2‑6烯基、 C2‑6 炔基、 C3‑6环烷基、 C1‑6烷氧基、 C1‑6羟烷基、 卤代C1‑6烷基； 更优选的， A选自氢、 卤素、 氨基、 氰 基、 羟基、 甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 三氟甲基、 二氟甲基、 单氟甲基、 环丙基、 甲氧基； 最优 选的， A选自氢。 4.权利要求1～3中任一项所述化合物， 或其前药、 互变异构体、 立体异构体、 溶剂化物、 同位素衍生物或其药学上可接受的盐， 其中， 环B选自苯基、 5 ‑7元单环杂芳基、 5 ‑7元单环杂 环基、 萘基、 菲基、 蒽基、 8 ‑14元双环杂芳基、 8 ‑14元双环杂环基、 9 ‑14元三环杂芳基、 9 ‑14元 三环杂环基； 优选的， 环B选自8 ‑14元双环稠环杂芳基、 8 ‑14元双环稠环杂环基、 9 ‑14元稠环三环杂 芳基、 9‑14元稠环三环杂环基； 优选的， 环B选自C6‑12芳基、 5‑14元杂芳基和5‑14元杂环基， 所述C6‑12芳基、 5‑14元杂芳 基和5‑14元杂环基任选地被n个Rb取代， 当多个Rb同时出现时， 每个Rb可以相同或不同； 其中 n选自0、 1、 2、 3和4； 更优选的， 环B选自C6芳基、 6‑14元杂芳基和6 ‑14元杂环基， 所述C6芳基、 6‑14元杂芳基和6‑14元杂环基任选地被n个Rb取代， 当多个Rb同时出现时， 每个Rb可以相同 或不同； 其中n选自0、 1、 2和3； 进一步优选的， 环B选自C6芳基、 5元单环杂芳基、 6 元单环杂芳基、 7元单环杂芳基、 5 元单 环杂环基、 6元单环杂环基、 7元单环杂环基、 6元/6元双环稠芳基、 4元/4元双环稠杂芳基、 4 元/5元双环稠杂芳基、 5元/4元双环稠杂芳基、 5元/5元双环稠杂芳基、 5元/6元双环稠杂芳 基、 6元/5元双环稠杂 芳基、 4元/6元双环稠杂 芳基、 6元/4元